[Rothman 7th ed] S1 BASIC SCIENCE - 8. Basic Concepts in Genetics and Intervertebral Disc Degeneration and Scoliosis

 

Introduction to Genetics

Basic Genetic Principles

• 인간 유전체는 약 3만 개의 유전자로 구성되어 있으며, 이들은 염색체상에 위치한 DNA 염기서열을 통해 단백질을 암호화한다.
• 유전자는 일반적으로 exon, intron, promoter, enhancer로 구성되며, 유전자 발현은 다양한 전사 조절 기전에 의해 조절된다.
• Single nucleotide polymorphism (SNP), copy number variation (CNV), insertion/deletion 등의 유전적 변이는 표현형에 영향을 줄 수 있으며, 질병 소인으로 작용할 수 있다.

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Genetic Heritability and Disease Association

• 특정 질병은 Mendelian inheritance 패턴을 따르지만, 대부분의 degenerative spinal disorders는 polygenic이며 multifactorial하다.
• Twin studies는 유전적 기여도를 측정하는 데 사용되며, monozygotic twin 간 높은 일치도는 유전적 영향이 크다는 증거가 된다.
• 예를 들어, intervertebral disc degeneration과 adolescent idiopathic scoliosis는 높은 heritability를 가지는 것으로 알려져 있다.

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Gene Identification Strategies

• Candidate gene approach:
  • 특정 유전자가 특정 질병 기전에 관련 있을 것이라는 가설하에 유전자 변이를 분석한다.
  • 예: COL1A1, MMP, interleukin genes 등
• Genome-wide association studies (GWAS):
  • 수십만 개의 SNP를 분석하여 disease-associated loci를 식별
  • 대규모 집단 기반으로 시행되며, 복잡 질환 연구에 효과적
• Linkage analysis:
  • 가족 내 유전자 마커를 이용해 특정 trait와 관련된 영역을 찾는 방식으로, Mendelian disorder에서 효과적이다.

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Gene–Environment Interaction

• 유전적 소인과 환경적 요인의 상호작용은 disc degeneration 및 scoliosis progression과 같은 복합질환의 발병과 경과에 중요하다.
• 예를 들어, smoking, vibration exposure, obesity, manual labor 등은 disc degeneration의 악화 요인으로 작용할 수 있으며, 특정 유전적 배경에서는 이 효과가 증폭된다.

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Epigenetics

• Epigenetics는 DNA sequence 변화 없이 gene expression을 조절하는 기전을 의미하며, 주요 메커니즘은 다음과 같다:
  • DNA methylation
  • Histone modification
  • Noncoding RNA regulation
• 이러한 변형은 developmental programming, aging, disease susceptibility에 영향을 주며, 특히 intervertebral disc cell에서도 다양한 epigenetic regulation이 보고되고 있다.

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Disc Degeneration Genetics

• **Intervertebral disc degeneration (IDD)**은 환경 요인 외에도 강한 유전적 소인을 가지는 것으로 다수 연구에서 입증되었다.
• Twin study를 포함한 역학 연구에서 IDD의 heritability는 최대 70%로 추정된다.
• 관련 유전자는 다음과 같은 기능 범주로 분류할 수 있다:
  1. Extracellular matrix components:
     • COL1A1, COL9A2, COL11A1 등 collagen gene이 대표적이며, 이들의 변이는 matrix structural integrity 약화를 유도할 수 있음.
  2. Proteoglycan metabolism:
     • Aggrecan gene (ACAN) 변이 시 nucleus pulposus의 수분 유지 기능 저하
  3. Catabolic enzymes and regulators:
     • MMP-3, ADAMTS4, ADAMTS5는 proteoglycan degradation을 조절하며, 이들의 과발현은 퇴행 촉진과 연관됨.
  4. Cytokines and inflammatory mediators:
     • IL-1β, IL-6, TNF-α 등의 proinflammatory cytokine polymorphism은 discogenic pain, modic change, nerve root sensitization과 연관 있음.
• 특정 SNPs는 MRI-based disc degeneration, low back pain susceptibility, early-onset degeneration과의 상관성이 확인되었으나, 일반적으로 effect size는 작으며 multifactorial한 특성을 보인다.

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Scoliosis Genetics

• **Adolescent idiopathic scoliosis (AIS)**는 가장 흔한 척추 변형이며, multifactorial genetic disorder로 간주된다.
• Familial aggregation 및 twin concordance 연구에서 AIS는 높은 heritability를 보이는 것으로 나타났다.
• 유전적 원인 규명을 위한 전략은 다음과 같다:
  1. Candidate gene studies:
     • Estrogen receptor genes (ESR1, ESR2): 성장기 여성에서 curve progression과 연관 가능성
     • Melatonin receptor genes, GPR126, SLC39A8 등도 보고됨
  2. Genome-wide association studies (GWAS):
     • 다양한 인종 집단에서 AIS susceptibility loci가 발견되었으며, 일부는 chromosome 6p, 10q, 16p에 위치
     • 그러나 반복 재현성이 낮은 경우도 많아 추가 연구 필요
  3. Copy number variation (CNV):
     • 일부 AIS 환자군에서 발견되며, neurodevelopmental pathway, ciliopathy gene과의 연관이 제시됨
• Gene–environment interaction, epigenetic regulation, growth modulation pathway 등도 현재 연구 중인 영역이며, 치료 전략 개발을 위한 생물학적 이해를 확장시키고 있다.

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Conclusions and the Future

• Intervertebral disc degeneration과 adolescent idiopathic scoliosis는 모두 복합적인 유전적 기전에 의해 영향을 받는 질환이며, 이는 질환의 발병, 진행, 예후에 관여한다.
• 기존 연구를 통해 여러 유전자와 **single nucleotide polymorphism (SNP)**이 확인되었지만, 대부분 개별 효과 크기가 작고, 복합 상호작용을 나타낸다.
• 향후 연구 방향은 다음과 같다:
  1. Large-scale genomics:
     • 더 큰 규모의 multiethnic GWAS, meta-analysis를 통해 반복 가능한 유전자 연관성을 규명해야 하며, 이는 질환의 susceptibility, progression, response to treatment를 예측하는 데 기여할 수 있다.
  2. Gene–environment interaction:
     • 유전적 소인과 환경 인자(예: 물리적 부하, 흡연, 비만 등)의 상호작용 연구는 개인 맞춤형 치료 전략 개발의 기반이 된다.
  3. Epigenetics and transcriptomics:
     • DNA methylation, histone modification, noncoding RNA 등 후성유전학적 조절이 disc cell metabolism과 scoliosis curve modulation에 미치는 영향을 규명하는 것이 중요하다.
  4. Functional genomics와 모델 시스템:
     • 인간 유전정보를 동물 모델 또는 cell-based system에서 기능적으로 검증하고 기전을 이해하는 연구가 필요하다.
• 궁극적으로는 biological phenotype 기반 분류, risk stratification, targeted therapy 개발을 통해
  기존의 해부학적 중심 접근에서 벗어나 **정밀의학 (precision medicine)**으로의 이행이 기대된다.